Nghiên cứu khám phá cơ chế mới trên một loại thuốc cũ: 5-fluorouracil

Kể từ những năm 1950, một loại thuốc hóa trị có tên là 5-fluorouracil đã được sử dụng để điều trị nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư máu và ung thư đường tiêu hóa.

Các bác sĩ từ lâu đã tin rằng thuốc này hoạt động bằng cách phá hủy các thành phần của DNA. Tuy nhiên, một nghiên cứu mới từ MIT phát hiện rằng trong ung thư đại tràng và các loại ung thư đường tiêu hóa khác, thuốc thực sự tiêu diệt tế bào bằng cách can thiệp vào quá trình tổng hợp RNA.

Những phát hiện này có thể ảnh hưởng đáng kể đến cách các bác sĩ điều trị cho nhiều bệnh nhân ung thư. Thông thường, 5-fluorouracil được kết hợp với các loại thuốc hóa trị gây tổn hại DNA, nhưng nghiên cứu mới cho thấy rằng đối với ung thư đại tràng, sự kết hợp này không đạt được hiệu quả cộng hưởng như mong đợi. Thay vào đó, kết hợp 5-FU với các loại thuốc ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp RNA có thể làm cho nó hiệu quả hơn ở những bệnh nhân mắc ung thư đường tiêu hóa, theo các nhà nghiên cứu.

“Công trình của chúng tôi là nghiên cứu rõ ràng nhất cho đến nay, cho thấy việc tích hợp RNA của thuốc, dẫn đến phản ứng tổn thương RNA, là nguyên nhân chính khiến thuốc hoạt động ở các bệnh ung thư đường tiêu hóa,” Michael Yaffe, Giáo sư Khoa học David H. Koch tại MIT, Giám đốc Trung tâm Y học Ung thư Chính xác MIT, và là thành viên của Viện Nghiên cứu Ung thư Tích hợp Koch tại MIT, cho biết. “Sách giáo khoa chỉ ra rằng tác động của thuốc lên DNA là cơ chế ở tất cả các loại ung thư, nhưng dữ liệu của chúng tôi cho thấy tổn thương RNA mới là yếu tố thực sự quan trọng đối với các loại khối u, như ung thư đường tiêu hóa, nơi thuốc được sử dụng lâm sàng.”

Yaffe, tác giả chính của nghiên cứu mới, hy vọng sẽ lên kế hoạch cho các thử nghiệm lâm sàng của 5-fluorouracil với các loại thuốc có thể tăng cường tác dụng gây tổn thương RNA của nó và tiêu diệt tế bào ung thư hiệu quả hơn.

Jung-Kuei Chen, nhà khoa học tại Viện Koch, và Karl Merrick, cựu nghiên cứu sinh MIT, là những tác giả chính của bài báo, được công bố hôm nay trên tạp chí Cell Reports Medicine.

Một cơ chế bất ngờ

Các bác sĩ sử dụng 5-fluorouracil (5-FU) như một loại thuốc hàng đầu để điều trị ung thư đại tràng, trực tràng và tuyến tụy. Nó thường được kết hợp với oxaliplatin hoặc irinotecan, những loại thuốc gây tổn hại DNA trong tế bào ung thư. Sự kết hợp này được cho là hiệu quả vì 5-FU có thể phá vỡ quá trình tổng hợp các nucleotide DNA. Không có các thành phần này, các tế bào bị tổn thương DNA sẽ không thể sửa chữa hiệu quả và sẽ chết.

Phòng thí nghiệm của Yaffe, chuyên nghiên cứu các con đường tín hiệu tế bào, muốn khám phá thêm các cơ chế cơ bản của cách mà các kết hợp thuốc này tiêu diệt tế bào ung thư.

Các nhà nghiên cứu bắt đầu bằng cách thử nghiệm 5-FU kết hợp với oxaliplatin hoặc irinotecan trên các tế bào ung thư đại tràng nuôi cấy trong phòng thí nghiệm. Điều đáng ngạc nhiên là họ phát hiện ra rằng các loại thuốc không chỉ không cộng hưởng, mà trong nhiều trường hợp, chúng kém hiệu quả hơn trong việc tiêu diệt tế bào ung thư so với việc chỉ đơn giản là cộng các tác dụng của 5-FU hoặc thuốc gây tổn thương DNA khi sử dụng riêng lẻ.

Phòng thí nghiệm của Yaffe sau đó đã hợp tác với Adam Palmer, một trợ lý giáo sư dược học tại Trường Y UNC, chuyên phân tích dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng. Nhóm của Palmer đã kiểm tra dữ liệu từ các bệnh nhân ung thư đại tràng sử dụng một hoặc nhiều loại thuốc này và cho thấy rằng các thuốc không có tác dụng cộng hưởng đối với sự sống sót ở hầu hết bệnh nhân.

Kết hợp mới (New combination)

Các phát hiện gợi ý rằng những loại thuốc kích thích sản xuất ribosome có thể kết hợp với 5-FU để tạo ra một sự kết hợp cộng hưởng mạnh mẽ. Trong nghiên cứu của mình, các nhà khoa học đã chỉ ra rằng một phân tử ức chế KDM2A, một chất ngăn chặn sản xuất ribosome, giúp tăng cường tỷ lệ chết của tế bào ung thư đại tràng được điều trị bằng 5-FU.

Phát hiện này cũng giải thích lý do tại sao việc kết hợp 5-FU với một loại thuốc gây tổn hại DNA thường khiến cả hai loại thuốc trở nên kém hiệu quả hơn. Một số loại thuốc gây tổn hại DNA gửi tín hiệu đến tế bào để ngừng sản xuất ribosome mới, điều này sẽ vô hiệu hóa tác dụng của 5-FU lên RNA. Một phương pháp tốt hơn có thể là sử dụng mỗi loại thuốc cách nhau vài ngày, giúp bệnh nhân nhận được lợi ích tiềm năng từ từng loại thuốc mà không làm chúng triệt tiêu lẫn nhau.

“Điều quan trọng là dữ liệu của chúng tôi không nói rằng các liệu pháp kết hợp này sai. Chúng tôi biết rằng chúng hiệu quả trong lâm sàng. Nó chỉ ra rằng nếu bạn điều chỉnh cách cho thuốc, bạn có thể làm cho các liệu pháp này thậm chí còn tốt hơn với một số thay đổi nhỏ trong thời gian sử dụng thuốc,” Yaffe nói.

Hiện tại, ông hy vọng sẽ hợp tác với các nhà nghiên cứu tại các tổ chức khác để thực hiện thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 hoặc 3, trong đó bệnh nhân sẽ nhận các loại thuốc theo một lịch trình thay đổi.

“Rõ ràng cần phải có một thử nghiệm để kiểm tra hiệu quả, nhưng nó sẽ khá dễ dàng để bắt đầu vì đây là những loại thuốc đã được chấp nhận trong lâm sàng và là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho các loại ung thư đường tiêu hóa. Tất cả những gì chúng tôi làm chỉ là thay đổi thời gian sử dụng chúng,” ông nói.

Các nhà nghiên cứu cũng hy vọng rằng công trình của họ có thể dẫn đến việc xác định các biomarker (dấu ấn sinh học) dự đoán các khối u của bệnh nhân nào sẽ nhạy cảm hơn với các phác đồ thuốc kết hợp có chứa 5-FU. Một biomarker có thể là RNA polymerase I, hoạt động khi các tế bào đang sản xuất nhiều RNA ribosome.

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Nghiên cứu Ung thư Damon Runyon, Quỹ Học bổng Ludwig tại MIT, Viện Y tế Quốc gia, Quỹ Nghiên cứu Ung thư Buồng trứng, Quỹ Holloway, và Liên minh Nghiên cứu Ung thư STARR.

---