ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH VỚI UNG THƯ
Ung thư có thể được hình thành bởi các tác nhân bên ngoài như hóa chất, tia xạ, và một số virus hoặc những lỗi xảy ra trong quá trình sao chép DNA. Bất cứ tế bào hoặc mô nào đó trong cơ thể đều có thể phát triển thành ung thư, và mọi ung thư đều là sự rối loạn trong DNA. Tất cả các tế bào ung thư đều có chung một đặc điểm là chúng mất khả năng tự điều hòa tổng hợp DNA và phân bào. Tế bào mất kiểm soát trong sao chép DNA và phân bào do đột biến hoặc mất các gen giữ cho tiến trình này được điều hòa chặt chẽ trên tế bào bình thường. Các gen như vậy được gọi là gen sinh ung (oncogene).
Các u ác tính biểu lộ nhiều loại phân tử khác nhau và chúng được nhận diện bởi hệ thống miễn dịch như một kháng nguyên lạ đối với cơ thể. Cơ chế miễn dịch tiêu diệt khối u là giết các tế bào khối u bởi các lympho T gây độc tế bào đặc hiệu với kháng nguyên của u. Các lympho T gây độc tế bào nhận diện được kháng nguyên khối u thông qua các tế bào trình diện kháng nguyên, chúng tiêu hóa tế bào u hoặc kháng nguyên của tế bào u và trình diện kháng nguyên cho tế bào T.
Đáp ứng miễn dịch thường thất bại trong việc kiểm soát sự phát triển khối u bởi vì khối u phát triển các cơ chế né tránh sự nhận diện của hệ thống miễn dịch hoặc kháng lại các cơ chế miễn dịch. Hệ thống miễn dịch phải đối mặt với những thách thức khó khăn trong việc chống lại các khối u ác tính, bởi vì phản ứng miễn dịch phải tiêu diệt tất cả các tế bào khối u để đạt được hiệu quả, còn các khối u thì phát triển rất nhanh chóng. Thông thường, sự phát triển của khối u chỉ đơn giản là vượt qua phòng thủ miễn dịch. Các đáp ứng miễn dịch chống lại các khối u có thể yếu bởi vì nhiều kháng nguyên khối u có khả năng kích thích đáp ứng miễn dịch yếu.
Các tế bào khối u phát triển một số cơ chế kháng lại sự nhận diện và sự phá hủy của hệ thống miễn dịch. Một số u ngưng biểu hiện kháng nguyên, vốn là đích tác động của hệ thống miễn dịch. Hoặc một số tế bào u không biểu hiện phân tử phức hợp phù hợp mô lớp (MCH) I, vì vậy không trình diện kháng nguyên cho T CD8+. Một số tế bào u còn tiết các cytokine như TGF-β gây ức chế đáp ứng miễn dịch.
Chiến lược chính trong liệu pháp miễn dịch chống ung thư là tăng các yếu tố kháng u (kháng thể và tế bào T) trên bệnh nhân, hoạt hóa hệ miễn dịch của bệnh nhân chống lại khối u, và kích thích đáp ứng miễn dịch của chính họ để chống lại khối u. Tuy nhiên hiện nay hầu hết các liệu pháp điều trị ung thư như phẫu thuật, hóa trị, xạ trị không thể chữa lành ung thư mà còn có độc tính cao, tác động trên cả mô ung thư và mô lành. Bởi vì đáp ứng miễn dịch có độ đặc hiệu cao, chúng ta hy vọng rằng đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với khối u có thể hữu ích để tiêu diệt khối u một cách chọn lọc mà không làm tổn thương đến bệnh nhân. Liệu pháp miễn dịch vẫn là dích đến chính của các nhà miễn dịch học, và nhiều hướng tiếp cận đã được nghiên cứu trên động vật thực nghiệm và con người. Nhiều chiến lược miễn dịch trị liệu mới để điều trị ung thư dựa vào việc nâng cao đáp ứng miễn dịch của ký chủ chống lại khối u.
----
UNG THƯ THEO YHCT
Đại cương
Thuật ngữ “ung thư” không tương đương giữa Đông y và Tây y. Trong Đông y, thuật ngữ “ung thư” đề cập đến nhóm các bệnh có đặc trưng lâm sàng là xuất hiện các khối u, nhọt, sưng. Ung là loại nổi trên mặt da, đỏ đau, có hoặc không có mủ, thuộc dương chứng. Thư là loại nhọt ăn sâu vào da thịt gây lở loét, thuộc âm chứng. Các y văn cổ như Tố Vấn, Linh Khu bắt đầu xuất hiện thuật ngữ “ung thư”, “thạch thư”,…(Linh Khu – Ung thư). Trong “Chư bệnh nguyên hậu luận”, Sào Nguyên Phương miêu tả bệnh có biểu hiện khối cứng rắn có gốc liền với da như ung thư hạch của Tây y.
Y gia các đời tiếp tục phát triển lý luận và phân chia chi tiết hơn các chứng “ung thư”. Trong các chứng được miêu tả lâm sàng gần giống với ung thư phổi có thể kể đến Lý Đông Viên với phương thuốc “Tức bôn hoàn” đã dùng điều trị một số triệu chứng giống như triệu chứng ung thư phổi. Đời Minh Trương Cảnh Nhạc có nói: “Lao khái, thanh á, thanh bất năng xuất hoặc suyễn tức khí thúc giả, thử phế tạng bại giả, tất tử”. Đời Thanh, trong “Y học tâm ngộ”, Trình Chung Linh đề cập đến “nội ung” như phế ung với biểu hiện gần giống với áp xe phổi, ung thư phổi. Hiện nay, Đông y thường dùng từ “nham” (nghĩa là núi đá, do bờ của các khối u nham nhở và cứng như đá) để chỉ các u ác tính, như ung thư vú là nhũ nham, ung thư phổi là phế nham, ung thư gan là can nham.
Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh
Linh Khu – Ung thư cho rằng nguyên nhân gây “ung thư” theo YHCT là do khí huyết uất kết mà hình thành ung thũng. Nhiệt hun đốt khiến cơ nhục hủ hoá thành mủ, thành lở loét. Nếu nhiệt độc đi sâu vào trong gây tổn thương tạng phủ, ngũ tạng tổn thương thì sẽ tử vong.
Các nguyên nhân làm cho khí huyết ứ trệ, nhiệt độc sinh ra bào gồm:
Tình chí uất kết lâu ngày: tình chí uất kết lâu ngày, sơ tiết bất cập, khí cơ bất lợi, gây khí trệ huyết ứ.
Tỳ hư thấp tụ: Ẩm thực thất điều, tổn thương tỳ vị khí huyết hóa nguyên bất túc, gây ra tạng phủ khí huyết khuy hư. Tỳ hư thì đồ ăn không thể hóa thành tinh vi mà sẽ biến thành đàm trọc, đàm tắc khí trệ, đàm huyết hỗ kết mà hình thành ung nhọt, tích khối.
Chính khí nội suy: người lớn tuổi cơ thể suy nhược, hoặc do những bệnh mãn tính, hoặc do thất tình tổn thương gây khí nghịch khí trệ, thăng giáng không đều, hoặc do lao lực quá sức gây ra âm dương đều hư dẫn đến ngoại tà thừa cơ hội xâm nhập, lưu lại ở trong, cuối cùng dẫn đến huyết hành ứ trệ mà gây ra u cục.
Ăn uống cay nóng, uống nhiều rượu, hút thuốc là là những thứ đại nhiệt gây tổn thương tân dịch sinh đàm, đàm nhiệt uất kết, khí huyết ứ trệ gây bệnh.
Nguyên tắc điều trị
Đông y trong quản lý bệnh nhân ung thư gồm mục tiêu: (1) nâng cao sức khoẻ người bệnh, ngăn chặn và cải thiện suy kiệt do ung thư, những phương pháp được dùng như bổ khí, bổ huyết, bổ âm, bổ dương; (2) hạn chế sự tiến triển của khối u, giảm đau, hỗ trợ điều trị tác dụng phụ của các liệu pháp hoá, xạ, phẫu trị trong ung thư, các phép được dùng như tiêu đàm, nhuyễn kiên, hành khí, hoạt huyết, khử ứ, tiêu độc, thanh nhiệt.
----
UNG THƯ PHỔI
Ung thư phổi là một trong các ung thư phổ biến nhất thế giới, tần suất tử vong do ung thư phổi mặc dù đã giảm 43% từ năm 1990 đến 2014 ở nam và 17% từ năm 2002 đến 2014 ở nữ, tuy nhiên ung thư phỗi vẫn dẫn đầu các tử vong do ung thư. Ngược lại với sự tiến triển trong tiên lượng sống của các ung thư khác, ung thư phổi có tỷ lệ sống sau 5 năm chỉ 18%. Ung thư phổi được chia thành hai nhóm chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (Small-cell lung cancer) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non-small-cell lung cancer, NSCLC), trong đó ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm 85-90%. Tại thời điểm chẩn đoán, 70% các trưởng hợp NSCLC ở giai đoạn tiến triển và di căn, không còn khả năng phẫu trị. Đối với hầu hết các bệnh nhân này, các phương pháp xạ trị, miễn dịch trị liệu, các liệu pháp hoá dược được sử dụng. Các thuốc được sử dụng trong NSCLC bao gồm thuốc hoá trị, thuốc chống tăng sinh mạch máu, thuốc ức chế tyrosine kinase của thu thể yếu tố tăng trưởng thượng bì (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs). Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hiệu quả cao của EGFR-TKIs trong kéo dài thời gian sống không tiến triển (progressionfree survival, PFS), thời gian sống trung vị (median survival time, MSR), cải thiện tỷ lệ đáp ứng khối u khách quan (objective response rate, ORR) và triệu chứng lâm sàng của các bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR. Mặc dù an toàn hơn các thuốc hoá trị, các phản ứng phụ của EGFR-TKIs vẫn thường được báo cáo bao gồm bổi ban, tiêu chảy, nôn ói, rối loạn chức năng gan, giảm miễn dịch tế bào và dẫn đến việc giảm liều hoặc ngưng điều trị. Ngoài ra, hiện tượng kháng thuốc mắc phải vẫn thường gặp sau khi sử dụng EGFR-TKIs. Một số thuốc YHCT cho thấy làm tăng hoạt tính tự thực bào trong NSCLC bằng các điều hoà các phân tử then chốt trong các con đường tín hiệu tự thực bào cổ điển như con đường PI3K/Akt/mTOR và con đường RAS/RAF/MEK/ERK. Một số nghiên cứu lâm sàng và phân tích gộp cũng cho thấy thuốc YHCT là tăng chất lượng cuộc sống và cải thiện triệu chứng trên các bệnh nhân NSCLC hoá trị [5].
Xia-Wei Zhang và cs (2018)[17] tiến hành phân tích gộp tử 64 RCTs với 4384 bệnh nhân NSCLC để đánh giá hiệu quả và an toàn khi kết hợp thuốc YHCT và EGFR-TKIs. Kết quả khi kết hợp EGFR-TKIs với thuốc YHCT cho thấy cải thiện có ý nghĩa trên các chỉ số bao gồm thời gian sống bệnh không tiến triển (MSR, 1.42; 95% CI, 1.26 – 1.59; P<0.0001), thời gian sống trung vị (MSR, 1.28; 95% CI, 1.17 – 1.40; P<0.0001) (xem Hình 1), tỷ lệ sống còn sau 1 năm (RR, 1.24; 95% CI, 1.08 – 1.42;P=0.002), tỷ lệ sống còn sau 2 năm (RR, 1.84; 95% CI, 1.21 – 2.80; P=0.005) (xem Hình 2), tần suất phản ứng độc tính nặng ít hơn (RR, 0.46; 95% CI, 0.33 – 0.64; P<0.0001), tỷ lệ đáp ứng khách quan cao hơn (RR, 1.31; 95% CI, 1.22 – 1.40; P < 0:0001), cải thiện phần trăm của lympho T CD3+ (P<0.0001) và lympho T CD4+ (P<0.0001) (xem Hình 3) so với chỉ sử dụng EGFR-TKIs đơn độc. Có sự khác nhau về hiệu quả và an toàn đối với các EGFR-TKIs khác nhau. Kết hợp thuốc YHCT với gefitinib cho thấy kéo dài hơn PFS và ít độc tính hơn so với icotinib và erlotinib. Kết hợp thuốc YHCT với icotinib cho thấy cải thiện ORR và KPS tốt hơn gefitinib và erlotinib. Trong khi kết hợp với erlotinib cho hiệu quả cao hơn trên chỉ số lympho T CD3 và lympho T CD4 so với hai thuốc còn lại.
Hình 1. Phân tích gộp thời gian sống mà bệnh không tiến triển (PFS) và thời gian sống trung vị (MST)
Hình 2. Phân tích gộp tỷ lệ sống còn sau 1 năm và sau 2 năm.
Hình 3. Phân tích gộp về đáp ứng trên lympho T CD3 và lympho T CD4
Theo kinh nghiệm lâm sàng và các điều tra dịch tễ học, khí hư là hội chứng thường gặp nhất trong ung thư phổi giai đoạn tiến triển. Tương ứng, các thuốc nhóm bổ khí thường được dùng nhất trong các nghiên cứu được đưa vào phân tích như: Hoàng kỳ, Nhân sâm, Đảng sâm, Bạch truật, Phục linh, Ý dĩ. Một số bài thuốc được sử dụng trong các nghiên cứu được tổng hợp trong Bảng 1.
Bảng 1. Một số bài thuốc dùng trong các nghiên cứu kết hợp thuốc YHCT và EGFR-TKIs điều trị NSCLC
Sau đó, năm 2019, một phân tích gộp khác của nhóm Shuijie Shen và cs[7] đã báo cáo hiệu quả của kết hợp thuốc bổ khí dưỡng âm trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Phan tích đưa vào 41 RCT với 1335 đối tượng thuộc nhóm can thiệp, 1272 đối tượng thuộc nhóm chứng. Kết quả khi so sánh với nhóm chứng chỉ dùng hóa trị đơn độc thì nhóm can thiệp có phối hợp thuốc bổ khí dưỡng âm theo YHCT làm tăng tỷ lệ hiệu quả (RR 1.37, 95% CI 1.24-1.51), tăng điểm Karnofsky (RR 1.50, 95% CI 1.39-1.61).
Xinyin Wu và cs (2016) [11] sử dụng nghiên cứu phân tích gộp mạng lưới (Network Meta-Analysis) lấy nguồn dữ liệu từ 14 tổng quan hệ thống và 61 RCTs (n = 4247) để đánh giá hiệu quả trên chất lượng cuộc sống khi kết hợp thuốc YHCT với hoá trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Kết quả sau khi hiệu chỉnh sai lệch công bố (publication bias) cho thấy 6/11 loại thuốc YHCT có hiệu quả tốt cải thiện chất lượng cuộc sống trên bệnh nhân NSCLC hoá trị bao gồm: Kang-lai-te injection, Shei-qi-fu-zheng injection, Compound kushen injection, Kang-ai injection, Zi-jin-long tablet, và Shen-fu injection. Kết quả mặc dù không có sự khác biệt về hiệu quả khi so sánh 6 loại thuốc YHCT trên, tuy nhiên Hai-shen-su (một protein chiết xuất từ sò huyết, Tegillarca granosa L.) kết hợp với hoá trị cho thấy là lựa chọn tốt nhất để cải thiện chất lượng cuộc sống.
---
NGĂN NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ TÁC DỤNG PHỤ CỦA ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
Tác dụng phụ ức chế tuỷ là một trong các tác dụng phụ thường gặp nhất của hoá trị ung thư, đặc biệt với các tác nhân alkylating, thuốc chống chuyển hoá, và platinum. Các biến chứng nặng có thể gặp bao gồm giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu gây xuất huyết, kết cục dẫn đến thất bại của hoá trị, thậm chí gây tử vong. YHHĐ điều trị ức chế tuỷ bằng tiêm yếu tố kích thích đơn dòng (CSF) để kích thích tế bào gốc tạo máu tuỷ xương tăng sinh và biệt hoá. Các nghiên cứu trước đây đã báo cáo tác dụng của Song hoàng thăng bạch thang làm tăng bạch cầu, thúc đẩy tăng sinh và biệt hoá tế bào gốc tạo máu. Wang Li-fang và cs (2017)[8] tiến hành nghiên cứu lâm sàng trên 330 bệnh nhân (nhóm chứng, n=110; nhóm can thiệp, n=220) để điều tra hiệu quả của Song hoàng thăng bạch thang trong điều trị ức chế tuỷ do hoá trị. Nhóm can thiệp uống Song hoàng thăng bạch thang kề từ ngày đâu tiên của hoá trị đến ngày thứ 14, nhóm chứng uống Leucogon. Kết quả sau 7 ngày, số lượng bạch cầu tăng cao hơn ở nhóm điều trị so với nhóm chứng (P<0.05). Sau khi kết thúc điều trị, tần suất ức chế tuỷ của nhóm điều trị thấp hơn nhóm chứng có ý nghĩa (P<0.05). Không có tác dụng phụ nào được báo cáo ở cả hai nhóm.
Bảng 2. Thành phần bài Song hoàng thăng bạch thang
Viêm phổi do xạ trị là biến chứng thường gặp và nguy hiểm. Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã c=báo cáo hiệu quả của thuốc YHCT trong ngăn ngừa và điều trị biến chứng viêm phổi tia xạ trên bệnh nhân ung thư phổi có xạ trị. Để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của thuốc YHCT trên viêm phổi do xạ trị, Kwan-Il Kim và cs (2018) tiến hành phân tích gộp 22 RCTs với 1819 bệnh nhân. Kết quả cho thấy kết hợp thuốc YHCT với xạ trị làm giảm có ý nghĩa tần suất viêm phổi do tia xạ so với nhóm chứng (n = 1819; RR 0.53, 95% CI 0.45–0.63, I2 = 8%) (xem Hình 4), đồng thời cải thiện chất lượng cuộc sống khi so sánh thang điểm Karnofsky (n = 420; WMD 4.62, 95% CI 1.05–8.18, I2 = 82%). Trong các RCTs đưa vào phân tích gộp, các bài thuốc thuộc nhóm dưỡng âm, dưỡng huyết, bổ khí thường được sử dụng nhất (xem Bảng 3).
Hình 4. Tần suất viêm phổi do tia xạ so sánh nhóm can thiệp và nhóm chứng.
Bảng 3. Tần suất một số vị thuốc thường dùng trong ngăn ngừa viêm phổi do xạ trị
Shanshan Wang và cs (2016) [9] phân tích gộp 30 RCTs với 1558 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (nonsmall cell lung cancer, NSCLC) được đưa vào nghiên cứu. So với xạ trị đơn độc, tiêm chiết xuất Khổ sâm (compound Kushen injection, CKI) kết hợp với xạ trị giúp cải thiện chất lượng cuộc sống dựa trên thang điểm KPS (Karnofsky performance status) (OR = 4.61, 95% CI: [3.28, 6.48], P < 0.00001) (Hình 5), làm giảm có ý nghĩa các biến chứng của xạ trị bao gồm làm giảm biến cố viêm phổi cấp do tia xạ (OR = 0.48, 95% CI: [0.37, 0.61], P < 0.00001), viêm phổi do tia xạ sau 3 tháng (OR = 0.29, 95% CI: [0.20, 0.41], P < 0.00001), viêm phổi do tia xạ sau 6 tháng (OR = 0.24, 95% CI: [0.08, 0.69], P < 0.009), viêm thực quản do tia xạ (OR = 0.29, 95% CI: [0.19, 0.45], P < 0.00001), ức chế tủy xương do tia xạ (OR = 0.35, 95% CI: [0.24, 0.51], P < 0.00001) (Hình 6). Kết quả cho thấy CKI làm giảm tác dụng phụ do xạ trị và nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Hình 5. Cải thiện điểm KPS so sánh giữa tiêm chiết xuất Khổ sâm kết hợp xạ trị (CKI+radiotherapy)với xạ trị đơn độc (radiotherapy).
Hình 6. So sánh biến cố viêm phổi do tia xạ (radiation pneumonia), viêm thực quản do tia xạ (radiation esophagitis) và ức chế tủy xương do tia xạ (marrow suppression) giữa tiêm chiết xuất Khổ sâm kết hợp xạ trị (CKI+radiotherapy) với xạ trị đơn độc (radiotherapy).
Hầu hết các bệnh nhân ung thư ở các giai đoạn khác nhau đều có đau (60 – 90%), trong đó có 30% có cơn đau không thể chịu đựng được. Điều trị đau trên bệnh nhân ung thư vẫn đang là thách thức lớn mặc dù phác đồ điều trị đau 3 bậc của WHO đã được thực hành trong 30 năm qua, nhưng hiệu quả lâm sàng là giới hạn. Kiểm soát đau hiệu quả, an toàn, cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư là đích quan trọng của điều trị. Trong YHCT, bài thuốc Xiao-Ai-Tong (XAT) được ứng dụng trong điều trị đau mạn tính tại Trung Quốc trong nhiều năm qua. Thành phần XAT bao gồm: Diên hồ sách (Corydalis Tuber), Thiên nam tinh (Rhizoma Arisaematis), Nhựa cóc (Venenum Bufonis), Tế tân (Asarum), Nam tinh không lông (Arisaema Consanguineum). Để điều tra tác dụng giảm đau của XAT trên bệnh nhân ung thư khi sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với morphin, Yan Cong và cs (2015) [1] đã tiến hành RCT 4 nhánh với 60 bệnh nhân có đau do ung thư xương di căn: nhóm chứng sử dụng morphin 30 mg (n = 15), nhóm XAT sử dụng XAT 200 ml 2 lần mỗi ngày (n = 15), nhóm XAT+morphin 20 mg sử dụng XAT và morphin 20 mg mỗi 12 giờ (n = 15), nhóm XAT+morphin 30 mg sử dụng XAT và morphin 30 mg mỗi 12 giờ (n = 15). Kết quả cho thấy XAT đơn độc có tác dụng giảm đau, khi phối hợp với morphin XAT cho tác dụng giảm đau hiệp đồng (Hình 8) và giảm tác dụng phụ của morphin. Cơ chế tác động của XAT có thể thông qua tác động làm giảm các cytokine tiền viêm IL-1β, TNFα, và tăng cytokine kháng viêm IL10 (xem Hình 8).
Hình 7. Hiệu quả giảm đau của XAT và XAT kết hợp morphin.
Ghi chú: *𝑃 < 0.05, **𝑃 < 0.01 so với morphine. #𝑃 < 0.05, ##𝑃 < 0.01 so với XAT.
Hình 8. Hiệu quả của XAT, morphin và kết hợp XAT+morphin trên IL-1β, TNFα, IL10.
Ghi chú: *𝑃 < 0.05, **𝑃 < 0.01 so với cùng nhóm trước điều trị. #𝑃 < 0.05 so với morphin sau điều trị.
Bao Yanju và cs (2014)[12] phân tích gộp từ 7 RCTs với 512 bệnh nhân từ năm 2010 đến 2012. So sánh phác đồ tiêm chiết xuất Khổ sâm kết hợp xạ trị so với xạ trị đơn độc và phác đồ tiêm chiết xuất Khổ sâm kết hợp bisphosphonates so với bisphosphonates đơn độc, kết quả trên 7 RCTs cho thấy hiệu quả cải thiện đau có ý nghĩa của tiêm chiết xuất Khổ sâm trên đau do ung thư xương (RR = 1.25, 95 % CI =1.13 -1.38, p < 0.0001) (Hình 9).
Hình 9. Hiệu quả giảm đau của tiêm chiết xuất khổ sâm (CKI) kết hợp với xạ trị hoặc bisphosphonates so với xạ trị hoặc bisphosphonates đơn độc.
Trầm cảm ở bệnh nhân ung thư ít được quan tâm chẩn đoán và điều trị. Trong khi, đây là nguyên nhân gây ảnh hưởng xấu đến tiên lượng của bệnh nhân ung thư như làm giảm chất lượng cuộc sống, tăng tỷ lệ tử vong. Menglin Li và cs (2019)[3] tiến hành phân tích gộp đánh giá hiệu quả của thuốc YHCT trong điều trị trầm cảm trên bệnh nhân ung thư. Nghiên cứu phân tích 18 RCTs với 1441 bệnh nhân, có 12 loại thuốc YHCT được dùng trong các nghiên cứu. Kết quả thấy rằng so với không điều trị, và điều trị thuốc Tây y chống trầm cảm thì thuốc YHCT làm cải thiện điểm trầm cảm tốt hơn với khác biệt trung bình tương ứng là − 2.30 (− 3.54, − 1.05) và − 0.61 (− 1.03, − 0.18). Các bài thuốc được dùng trong các nghiên cứu bao gồm: Huyết phủ trục ứ thang, Đơn chi tiêu dao, Sài hồ sơ can thang, Cam mạch đại táo thang, Tiêu dao thang, Sơ can giải uất thang, Toan táo nhân gia long cốt mẫu lệ thang; Sài hồ gia long cốt mẫu lệ thang, Bán hạ hậu phác thang.
---
UNG THƯ ĐẠI TRÀNG
Baogang Fei và cs (2018) [2] đánh giá hiệu quả, an toàn, và chi phí trong điều trị ung thư đại tràng sau phẫu trị bằng catalpol (Catalpol là iridoid glucoside chiết xuất từ Địa hoàng, Rehmannia glutinosa) so với hoá trị bevacizumab. Nghiên cứu lâm sàng gồm 3 nhánh: nhóm placebo (n=115), nhóm điều trị với tiêm phúc mạc catalpol 10 mg/kg 2 lần/ngày trong 12 tuần (n=115), nhóm chứng điều trị với bevacizumab tiêm tĩnh mạch 5 mg/kg 2 lần/ngày trong 12 tuần (n=115). Kết quả cho thấy tiêm phúc mạc catapol làm cải thiện có ý nghĩa các marker ung thư CA 19-9 (p=0.0002, q=3.202), CEA (p=0.0002, q=3.007), MMP-2 (p£0.0001, q=6.883), and MMP-9 (p<0.0001, q=3.347). Tỷ lệ sống còn toàn bộ (overall survival, OS) và tỷ lệ sống không có ung thư (cancer-free survival, CFS) tăng so với nhóm placebo (p<0.0001 q=7.586) (xem Hình 10). Hiệu quả về mặt chi phí điều trị nghiêng về nhóm catalpol (p<0.0001, q=207.17).
Hình 10. Tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS) so sánh 3 nhóm.
Dan Zhang và cs (2019)[15] đã báo cáo kết quả phân tích gộp mạng lưới (Network Meta-Analysis) so sánh hiệu quả của các phối hợp thuốc YHCT dạng tiêm với phác đồ hóa trị FOLFOX (fluorouracil/calcium folinate/oxaliplatin) trên bệnh nhân ung thư đại tràng. Nghiên cứu thu thập 60 RCT với tổng mẫu 4849 bệnh nhân, 14 loại thuốc YHCT dạng tiêm được dùng trong các RCT. Kết quả phân tích thấy rằng FOLFOX phối hợp với các thuốc YHCT tiêm gồm Delisheng, Kanglaite, Shenqifuzheng, hoặc Aidi injections làm cải thiện hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ của hóa trị. Kết quả cụ thể trình bày trong Bảng bên dưới.
Bảng 4. Hiệu quả của phối hợp thuốc tiêm YHCT với FOLFOX
AD, Aidi injection; DLS, Delisheng injection; KLT, Kanglaite injection; SQFZ, Shenqifuzheng injection; XAP, Xiaoaiping injection.
Năm 2019, Yihong Liu và cs[4] cũng tiến hành phân tích gộp đánh giá hiệu quả của thuốc YHCT trong điều trị biến chứng thần kinh ngoại biên do hóa trị trên bệnh nhân ung thư đại tràng. Với 63 RCT, tổng mẫu đưa vào phân tích là 4286. Kết quả cho thấy kết hợp thuốc YHCT với hóa trị làm giảm nguy cơ biến chứng thần kinh ngoại biên độ III và IV theo thang của WHO (RR 0.42, 95% CI [0.23, 0.77], I2 = 0%). Các bài thuốc thường được dùng trong các nghiên cứu là: Ngưu xa thận khí hoàn (牛车肾气丸); Kỳ phụ long quỳ thang (芪附龙葵汤); Vi điều tam hào phương (微调3号方); Tiêu lựu thang (消瘤汤). Các vị thuốc thường dùng nhất là: Hoàng kỳ (Astragalus membranaceus) (n = 40), Bạch truật (Atractylodes macrocephala) (n = 38), Bạch linh (Poria cocos) (n = 36), Ý dĩ (Coix lacryma-jobi) (n = 29), Cam thảo (Glycyrrhiza uralensis) (n = 28), Đảng sâm (Codonopsis pilosula) (n = 25), Bạch thược (Paeonia lactiflora) (n = 21), Bạch hoa xà thiệt thảo (Hedyotis diffusa) (n = 18), Bán chi liên (Scutellaria barbata) (n = 15), Chỉ xác (Citrus reticulata) (n = 14).
---
UNG THƯ VÚ
Một tổng quan hệ thống của nhóm nghiên cứu từ Iran, Nahid Dehghan Nayeri và cs (2020)[6], đã cho thấy hiệu quả cải thiện chất lượng cuộc sống của các phương pháp y học bổ sung và thay thế trên bệnh nhân ung thư vú. Tổng cộng phân tích đã đưa vào 28 RTCs. Các phương pháp can thiệp bao gồm: hỗn hợp mật ông và quế; yoga, khí công, thái cực quyền, châm cứu.
Năm 2019, một nghiên cứu RCT của nhóm Fujie Yu và cs[13] đã báo cáo tác dụng của bài thuốc YHCT trong ngăn ngừa tác dụng phụ rụng tóc trên bệnh nhân hóa trị ung thư vú. Nghiên cứu sử dụng bài thuốc Tiêu nham bình (chiết xuất từ cây Marsdenia tenacissima), mỗi viên 300 mg, liều dùng là 7.2g chia 3 lần trong ngày, trong 2 tuần. Liệu trình hóa trị là 6 chu kỳ: docetaxel (75 mg/m2) và adriamycin (50 mg/m2). Kết quả cho thấy Tiêu nham bình làm giảm rụng tóc do hóa trị, cải thiện tổng thời gian không rụng tóc. Ngoài ra, các triệu chứng như nôn ói, tiêu chảy, men gan AS, chất lượng cuộc sống cũng cải thiện có ý nghĩa ở nhóm dùng Tiêu nham bình so với nhóm chứng.
---
UNG THƯ DẠ DÀY
Tiêu nham bình dạng tiêm (chiết xuất từ cây Marsdenia tenacissima) được sử dụng phổ biến tại Trung Quốc trong hỗ trợ điều trị ung thư. Năm 2019, Kerui Wu và cs[10] đã tiến hành một phân tích gộp đánh giá hiệu quả của phối hợp Tiêu nham bình với hóa trị so với hóa trị đơn độc trên bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến triển. Phân tích thu vào 14 RCTs, với cỡ mẫu 1097 bệnh nhân. Kết quả cho thấy Tiêu nham bình phối hợp với phác đồ hóa trị XELOX (capecitabine+oxaliplatin) so với hóa trị XELOX đơn độc làm cải thiện: tỷ lệ đáp ứng khách quan (objective response rate, ORR) [RR=1.36; 95%CI (1.10, 1.70); P=0.006], tỷ lệ kiểm soát bệnh (disease control rate, DCR) [RR=1.15; 95% CI (1.04, 1.28); P=0.010], thang điểm Karnofsky Performance Status (KPS) [RR=1.51; 95%CI (1.14, 2.00); P=0.004], và giảm tần suất bị biến chứng giảm bạch cầu [RR=0.68; 95%CI (0.55,0.84);P=0.0005], tổn thương gan [RR=0.59; 95% CI (0.37, 0.92); P=0.02], tổn thương thận [RR=0.39; 95% CI (0.18, 0.85); P=0.02], và hội chứng tay-chân (hand-foot syndrome) [RR=0.56; 95%CI (0.35,0.90); P=0.02]. Tuy nhiên, thời gian sống mà không có tiến triển của bệnh (progression-free survival, PFS), tỷ lệ sống sau 1 năm (1-year survival rate), và thời gian sống toàn bộ (overall survival, OS) không khác biệt giữa hai nhóm. Phối hợp Tiêu nham bình với phác đồ hóa trị SOX (tegafur plus oxaliplatin) không làm cải thiện ORR và DCR, nhưng có cải thiện KPS [RR=1.73; 95%CI (1.23,2.43); P=0.002] và làm giảm triệu chứng nôn ói [RR=0.66; 95% CI (0.50, 0.88); P=0.004]. Phối hợp Tiêu nham bình với phác đồ FOLFOX (fluorouracil/calcium folinate/oxaliplatin) không làm cải thiện ORR và DCR, chỉ làm cải thiện điểm KPS [RR=1.68; 95%CI (1.18,2.39); P=0.004].
Dan Zhang và cs (2018)[16] đã tiến hành phân tích gộp mạng lưới để trả lời câu hỏi thuốc YHCT dạng tiêm nào tốt nhất để phối hợp với phác đồ hóa trị XELOX (capecitabine+oxaliplatin) trên bệnh nhân ung thư dạ dày. Tổng cộng nghiên cứu đưa vào phân tích 26 RCT, với 13 loại thuốc YHCT dạng tiêm, và tổng mẫu là 2154 bệnh nhân. Kết quả báo cáo rằng Shenqifuzheng+ XELOX, Huachansu+ XELOX, Kangai+ XELOX, Javanica oil emulsion+XELOX, Aidi injection+ XELOX làm cải thiện tình trạng sức khỏe chung của bệnh nhân ung thư đại tràng với OR (95% CI) tương ứng với từng phối hợp là 2.74 (1.24, 6.17), 8.27 (1.74, 42.43), 4.28 (1.80, 10.48), 5.14 (1.87, 16.28), 0.20 (0.090, 0.44). Các phối hợp Kushen+ XELOX, Lentinan+XELOX, Xiaoaiping injection+ XELOX làm giảm tác dụng phụ giảm bạch cầu của hóa trị với OR (95% CI) tương ứng là 5.62 (1.41, 36.24), 8.16 (2.25, 29.43), 5.69 (1.85, 15.77). Các phối hợp làm giảm tác dụng phụ nôn ói của hóa trị là Disodium cantharidinate and vitamin B6+ XELOX, Shenqifuzheng+ XELOX, Kangai+ XELOX, Lentinan+ XELOX với OR (95% CI) tương ứng 5.29 (1.30, 23.96), 2.50 (1.16, 5.26), 2.42 (1.06, 5.63), 9.04 (3.24, 26.73).
---
UNG THƯ GAN
Sử dụng thuốc YHCT trong các bệnh nhân viêm gan chiếm tỷ lệ cao ở các nước châu Á, Trung Quốc 30-50%, Đài Loan 27.6%. Wan-Ling Chen và cs (2019)[18] báo cáo kết quả nghiên cứu bệnh chứng điều tra trên dân số Đài Loan, lấy dữ liệu từ năm 2000 đến năm 2013. Từ 17,723 bệnh nhân mới mắc VGSV B, nhóm nghiên cứu lọc ra 1312 bệnh nhân có đợt bùng phát cấp và 15350 bệnh nhân không có đợt bùng phát cấp. Khi điều tra về tiền sử sử dụng thuốc YHCT, nhóm nghiên cứu báo cáo thuốc YHCT làm giảm có ý nghĩa số đợt bùng phát cấp (OR 0.20; 95%CI 0.13-0.31). Ngoài ra, khi quan sát về nguy cơ xơ gan và ung thư gan, thuốc YHCT cũng cho thấy khả năng làm giảm nguy cơ so với không dùng thuốc YHCT (OR 0.29; 95%CI 0.18-0.49). Kết quả này gợi ý rằng thuốc YHCT có khả năng làm giảm đợt bùng phát viêm gan cấp và giảm nguy cơ xơ gan, ung thư gan trên bệnh nhân VGSV B mạn.
Trước đó, nhóm tác giả Tzung-Yi Tsai và cs (2017)[19] cũng tiến hành nghiên cứu đoàn hệ trên dân số Đài Loan. Nghiên cứu thu vào 21 020 bệnh nhân mới chẩn đoán VGSV B mạn từ năm 1998 đến năm 2007. Trong đó, 8640 bệnh nhân có điều trị bằng YHCT và 12 380 bệnh nhân không sử dụng thuốc YHCT (nhóm chứng). Tất cả các bệnh nhân trên được theo dõi đến năm 2012 và xem xét kết cục ung thư gan (HCC). Nhóm nghiên cứu báo cáo kết quả trong 15 năm theo dõi, tỷ lệ ung thư gan của nhóm sử dụng thuốc YHCT là 5.28% / 1000 dân thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm không sử dụng thuốc YHCT là 10.18%/1000 dân (HR 0.63; 95%CI 0.56-0.72). Các dược liệu được kê toa nhiều nhất là Bạch hoa xà thiệt thảo, Bán chi liên, Hải phiêu tiêu, Hổ trượng, Hương phụ, Nhân trần, Sơn tra, Sinh dịa, Bản lam căn, Thiên hoa phấn. Các bài thuốc được kê toa nhiều nhất là Tiểu sài hồ thang, Ngũ linh tán, Gia vị tiêu dao tán, Cam lộ ẩm, Sài hồ sơ can thang, Nhân trần ngũ linh tán, Long đởm tả can thang.
Hình 6. Xác suất tích luỹ ung thư gan (HCC) giữa các nhóm qua 15 năm theo dõi.
Một nghiên cứu đáng chú ý của nhóm Xiao-feng Zhai và cs[14] công bố năm 2018 cho thấy thuốc YHCT dùng sau khi TACE làm giảm tỷ lệ tái phát HCC. Nghiên cứu thiết kế RCT, với thời gian theo dõi là 6 tháng. Kết cục chính là thời gian sống mà không có tái phát HCC (recurrence-free survival, RFS) và kết cục phụ là thời gian sống toàn bộ (overall survival, OS). Nghiên cứu thu nhận 364 bệnh nhân chia thành hai nhóm: nhóm can thiệp (n=180), nhóm chứng (n=184). Kết quả nhóm can thiệp thuốc YHCT làm giảm RFS có ý nghĩa so với nhóm chứng (P<0.001). Ngoài ra, OS cũng khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm (P=0.008). Khi phân tích đa biến cho thấy việc sử dụng thuốc YHCT là yếu tố độc lập ảnh hưởng đến RFS và OS. Thuốc YHCT được sử dụng trong nghiên cứu là chiết xuất tiêm từ da cóc (Bufo gargarizans) và bài thuốc uống gồm 4 vị thuốc là: Miêu nhân sâm (Actinidia valvata), Thạch kiến xuyến (Salvia chinensis), Kê nội kim (Gallus gallus domesticus), Sơn từ cô (Pseudobulbus cremastrae).
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Cong, Yan, et al. (2015), "A Traditional Chinese Medicine Xiao-Ai-Tong Suppresses Pain through Modulation of Cytokines and Prevents Adverse Reactions of Morphine Treatment in Bone Cancer Pain Patients", Mediators of inflammation. 2015, pp. 961635-961635.
2. Fei, Baogang, Dai, Wei, and Zhao, Shouhe (2018), "Efficacy, Safety, and Cost of Therapy of the Traditional Chinese Medicine, Catalpol, in Patients Following Surgical Resection for Locally Advanced Colon Cancer", Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. 24, p. 3184.
3. Li, Menglin, et al. (2019), "Twelve Chinese herbal preparations for the treatment of depression or depressive symptoms in cancer patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials", BMC complementary and alternative medicine. 19(1), p. 28.
4. Liu, Yihong, et al. (2019), "Integrative herbal medicine for chemotherapy-induced peripheral neuropathy and hand-foot syndrome in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis", Integrative cancer therapies. 18, p. 1534735418817833.
5. Liu, Zhong-liang, et al. (2014), "Traditional Chinese medicinal herbs combined with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor for advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis", Journal of Integrative Medicine. 12(4), pp. 346-358.
6. Nayeri, Nahid Dehghan, et al. (2020), "The effect of complementary and alternative medicines on quality of life in patients with breast cancer: A systematic review", Indian Journal of Palliative Care. 26(1), p. 95.
7. Shen, Shuijie and Jiang, Shuiju (2019), "Chinese herbal medicines of supplementing Qi and nourishing Yin combined with chemotherapy for non–small cell lung cancer: A meta‐analysis and systematic review", Journal of cellular biochemistry. 120(6), pp. 8841-8848.
8. Wang, Li-fang, et al. (2017), "Clinical observation of Shuanghuang Shengbai Granule (双黄升白颗粒) on prevention and treatment of myelosuppression caused by chemotherapy in cancer patients", Chinese journal of integrative medicine. 23(2), pp. 105-109.
9. Wang, Shanshan, et al. (2016), "Efficacy of compound Kushen injection plus radiotherapy on nonsmall-cell lungcancer: A systematic review and meta-analysis", Journal of cancer research therapeutics. 12(4), p. 1298.
10. Wu, Kerui, et al. (2019), "Efficacy and safety of Xiao Ai ping injection combined with chemotherapy in advanced gastric Cancer: a systematic review and meta-analysis", Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2019.
11. Wu, Xinyin, et al. (2016), "Chinese herbal medicine for improving quality of life among nonsmall cell lung cancer patients: overview of systematic reviews and network meta-analysis", Medicine. 95(1).
12. Yanju, Bao, et al. (2014), "A systematic review and meta-analysis on the use of traditional Chinese medicine compound kushen injection for bone cancer pain", Supportive care in cancer. 22(3), pp. 825-836.
13. Yu, Fujie, et al. (2019), "The Chinese herb Xiaoaiping protects against breast cancer chemotherapy-induced alopecia and other side effects: a randomized controlled trial", Journal of International Medical Research. 47(6), pp. 2607-2614.
14. Zhai, Xiao‐feng, et al. (2018), "Traditional herbal medicine prevents postoperative recurrence of small hepatocellular carcinoma: A randomized controlled study", Cancer. 124(10), pp. 2161-2168.
15. Zhang, Dan, et al. (2019), "Network meta-analysis of Chinese herbal injections plus the FOLFOX regimen for the treatment of colorectal cancer in China", Integrative cancer therapies. 18, p. 1534735419827098.
16. Zhang, Dan, et al. (2018), "Which are the best Chinese herbal injections combined with XELOX regimen for gastric cancer?: A PRISMA-compliant network meta-analysis", Medicine. 97(12).
17. Zhang, Xia-Wei, et al. (2018), "Chinese herbal medicine for advanced non-small-cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis", The American journal of Chinese medicine. 46(05), pp. 923-952.
18. Chen, Wan-Ling, et al. (2019), "Chinese herbal medicine reduces acute hepatitis exacerbation in patients with hepatitis B virus infection: A case-control study in Taiwan", Complementary therapies in medicine. 42, pp. 248-254.
19. Tsai, Tzung-Yi, et al. (2017), "Associations between prescribed Chinese herbal medicine and risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B: a nationwide population-based cohort study", BMJ open. 7(1), pp. e014571-e014571.
20. Trần Văn Kỳ (2007), Đông y trị ung thư, NXB Phương Đông.
21. Lê Khánh Trai và cộng sự (2006), Phương hướng kết hợp Đông Tây y trong phòng và chống ung thư, NXB Y Học.
