Methydopa

Thuốc hạ huyết áp; tác dụng trung ương chủ vận α 2 -adrenergic.

Sử dụng cho Methyldopa

Tăng huyết áp

Được sử dụng một mình hoặc kết hợp với các nhóm thuốc chống tăng huyết áp khác trong việc kiểm soát tăng huyết áp.

Không được coi là thuốc ưu tiên để kiểm soát tăng huyết áp ban đầu theo các hướng dẫn hiện hành về kiểm soát tăng huyết áp ở người lớn, nhưng có thể được sử dụng như liệu pháp bổ sung nếu HA không được kiểm soát đầy đủ với các nhóm thuốc hạ huyết áp được khuyến cáo (tức là thuốc ức chế men chuyển, angiotensin II thuốc đối kháng thụ thể, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc lợi tiểu thiazide).

Thường được dành riêng như một lựa chọn điều trị cuối cùng vì thuốc có khả năng gây ra tác dụng phụ đáng kể cho hệ thần kinh trung ương, đặc biệt là ở bệnh nhân cao tuổi.

Có thể hiệu quả hơn khi sử dụng với thuốc lợi tiểu.

Sử dụng thuốc lợi tiểu có thể ngăn ngừa dung nạp methyldopa và cho phép giảm liều lượng methyldopa.

Cũng đã được sử dụng với các thuốc hạ huyết áp khác, cho phép giảm liều lượng của từng loại thuốc và ở một số bệnh nhân, giảm thiểu tác dụng phụ trong khi vẫn duy trì kiểm soát HA.

Cá nhân hóa lựa chọn trị liệu; xem xét các đặc điểm của bệnh nhân (ví dụ: tuổi, dân tộc/chủng tộc, bệnh đi kèm, nguy cơ tim mạch) cũng như các yếu tố liên quan đến thuốc (ví dụ: dễ sử dụng, sẵn có, tác dụng phụ, chi phí).

Hướng dẫn tăng huyết áp đa ngành ACC/AHA năm 2017 phân loại HA ở người lớn thành 4 loại: tăng huyết áp bình thường, tăng cao, giai đoạn 1 và tăng huyết áp giai đoạn 2.(Xem Bảng 1.)

Nguồn: Whelton PK, Carey RM, Aronow WS et al. Hướng dẫn năm 2017 của ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA về phòng ngừa, phát hiện, đánh giá và quản lý huyết áp cao ở người lớn: báo cáo của Đại học Tim mạch Hoa Kỳ/Hoa Kỳ Tổ công tác của Hiệp hội Tim về Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng. tăng huyết áp . 2018;71:e13-115.

Các cá nhân có SBP và DBP thuộc 2 loại khác nhau (ví dụ: SBP tăng và DBP bình thường) nên được chỉ định là thuộc loại HA cao hơn (tức là HA cao).

Mục tiêu của quản lý và phòng ngừa tăng huyết áp là đạt được và duy trì kiểm soát huyết áp tối ưu.Tuy nhiên, các ngưỡng HA được sử dụng để xác định tăng huyết áp, ngưỡng HA tối ưu để bắt đầu điều trị bằng thuốc hạ huyết áp và các giá trị HA mục tiêu lý tưởng vẫn còn gây tranh cãi.

Hướng dẫn tăng huyết áp của ACC/AHA năm 2017 thường khuyến nghị mục tiêu HA mục tiêu (tức là HA đạt được khi điều trị bằng thuốc và/hoặc can thiệp không dùng thuốc) là <130/80 mm Hg ở tất cả người trưởng thành bất kể bệnh đi kèm hoặc mức độ bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (ASCVD) rủi ro.Ngoài ra, mục tiêu HA tâm thu <130 mm Hg thường được khuyến nghị cho bệnh nhân ngoại trú không nằm trong viện điều trị ≥65 tuổi với HA tâm thu trung bình ≥130 mm Hg.Các mục tiêu HA này dựa trên các nghiên cứu lâm sàng chứng minh việc tiếp tục giảm nguy cơ tim mạch ở mức HA tâm thu thấp dần.

Các hướng dẫn tăng huyết áp khác thường có các mục tiêu HA mục tiêu dựa trên tuổi và các bệnh kèm theo. Các hướng dẫn như hướng dẫn do hội đồng chuyên gia JNC 8 ban hành thường nhắm mục tiêu HA <140/90 mm Hg bất kể nguy cơ tim mạch và đã sử dụng ngưỡng HA cao hơn và HA mục tiêu ở bệnh nhân cao tuổi so với những khuyến nghị trong hướng dẫn tăng huyết áp ACC/AHA 2017.

Một số bác sĩ lâm sàng tiếp tục hỗ trợ các HA mục tiêu trước đây được khuyến nghị bởi JNC 8 do lo ngại về việc thiếu khả năng khái quát hóa dữ liệu từ một số thử nghiệm lâm sàng (ví dụ: nghiên cứu SPRINT) được sử dụng để hỗ trợ hướng dẫn tăng huyết áp ACC/AHA 2017 và các tác hại tiềm ẩn (ví dụ: thuốc bất lợi tác dụng, chi phí điều trị) so với lợi ích của việc hạ huyết áp ở những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tim mạch thấp hơn.

Xem xét các lợi ích tiềm năng của việc quản lý tăng huyết áp và chi phí thuốc, tác dụng phụ và rủi ro liên quan đến việc sử dụng nhiều loại thuốc hạ huyết áp khi quyết định mục tiêu điều trị HA của bệnh nhân.

Đối với các quyết định về thời điểm bắt đầu điều trị bằng thuốc (ngưỡng HA), hướng dẫn tăng huyết áp ACC/AHA 2017 kết hợp các yếu tố nguy cơ tim mạch tiềm ẩn. Đánh giá rủi ro ASCVD được ACC/AHA khuyến nghị cho tất cả người lớn bị tăng huyết áp.

ACC/AHA hiện khuyến nghị bắt đầu điều trị bằng thuốc hạ huyết áp bên cạnh việc điều chỉnh lối sống/hành vi ở mức HATT ≥140 mmHg hoặc DBP ≥90 mmHg ở người lớn không có tiền sử bệnh tim mạch (tức là phòng ngừa ban đầu) và có nguy cơ ASCVD thấp (rủi ro 10 năm <10%).

Để phòng ngừa thứ phát ở người trưởng thành đã biết bệnh tim mạch hoặc phòng ngừa tiên phát ở những người có nguy cơ mắc ASCVD cao hơn (nguy cơ 10 năm ≥10%), ACC/AHA khuyến cáo bắt đầu điều trị bằng thuốc hạ huyết áp ở mức huyết áp tâm thu trung bình ≥130 mmHg hoặc trung bình HATTr ≥80 mm Hg.

Người lớn bị tăng huyết áp và đái tháo đường, bệnh thận mãn tính (CKD) hoặc tuổi ≥65 được cho là có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao; ACC/AHA tuyên bố rằng những bệnh nhân như vậy nên bắt đầu điều trị bằng thuốc hạ huyết áp ở mức HA ≥130/80 mm Hg.Cá nhân hóa điều trị bằng thuốc ở bệnh nhân tăng huyết áp và có các yếu tố nguy cơ tim mạch hoặc khác.

Trong tăng huyết áp giai đoạn 1, các chuyên gia cho rằng việc bắt đầu điều trị bằng thuốc theo phương pháp chăm sóc từng bước là hợp lý, trong đó một loại thuốc được bắt đầu và chuẩn độ và các loại thuốc khác được thêm vào tuần tự để đạt được huyết áp mục tiêu.Cân nhắc bắt đầu điều trị hạ huyết áp với 2 thuốc đầu tay từ các nhóm dược lý khác nhau ở bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 2 và HA trung bình >20/10 mm Hg trên HA mục tiêu.

Được ACOG và các chuyên gia khác khuyên dùng như một loại thuốc thích hợp được lựa chọn ở phụ nữ mang thai cần điều trị hạ huyết áp.

Cơn tăng huyết áp

Đã được sử dụng IV để quản lý các cuộc khủng hoảng tăng huyết áp.Do khởi phát tác dụng chậm nên các thuốc khác (ví dụ labetalol, esmolol, fenoldopam, nicardipine, natri nitroprusside) được ưa dùng hơn.

Liều lượng và cách dùng Methyldopa

Dùng methyldopa uống và methyldopate hydrochloride bằng cách truyền IV.

Thường dùng đường uống; có thể được tiêm tĩnh mạch nếu cần tiêm tĩnh mạch.

IM hoặc quản lý sub-Q không được khuyến khích vì sự hấp thụ không thể đoán trước.

Đường uống

Giảm thiểu tác dụng phụ (ví dụ buồn ngủ) bằng cách bắt đầu tăng liều vào buổi tối.

Đường tiêm

Để biết thông tin về khả năng tương thích của giải pháp và thuốc, hãy xem Khả năng tương thích trong phần Độ ổn định.

pha loãng

Pha loãng thuốc tiêm methyldopate hydrochloride trong 5% dextrose trong nước.

Thêm liều lượng cần thiết của thuốc vào 100 mL 5% dextrose trong nước tiêm.Ngoài ra, pha loãng liều lượng cần thiết trong 5% dextrose trong nước tiêm để cung cấp dung dịch chứa 100 mg/10 mL.

Tốc độ truyền

Truyền tĩnh mạch chậm trong 30–60 phút.

Liều lượng

Có sẵn dưới dạng methyldopa hoặc methyldopate hydrochloride; liều lượng tương ứng được biểu thị bằng methyldopa hoặc methyldopate hydrochloride.

Bệnh nhân nhi

tăng huyết áp

Đơn trị liệu

Uống: Ban đầu, 10 mg/kg mỗi ngày chia làm 2-4 lần.

Điều chỉnh liều lượng cho đến khi đạt được đáp ứng đầy đủ.Liều tối đa là 65 mg/kg mỗi ngày, hoặc 3 g mỗi ngày, tùy theo mức nào ít hơn.

IV: Liều thông thường: 20–40 mg/kg mỗi 24 giờ dùng với liều lượng chia đều trong khoảng thời gian 6 giờ.

Liều tối đa là 65 mg/kg mỗi ngày, hoặc 3 g mỗi ngày, tùy theo mức nào ít hơn.

Khi HA đã được kiểm soát, nên thay thế liệu pháp uống với cùng liều lượng.

Người lớn

tăng huyết áp

Đơn trị liệu

Uống: Ban đầu, 250 mg 2 hoặc 3 lần mỗi ngày trong 2 ngày.Tăng hoặc giảm liều mỗi 2 ngày cho đến khi đạt được đáp ứng thích hợp.

Để điều trị duy trì, các nhà sản xuất khuyên dùng 0,5–2 g mỗi ngày chia làm 2–4 lần.

Một số chuyên gia cho biết liều lượng thông thường là 0,25–1 g mỗi ngày chia làm 2 lần;nếu cần, thêm một thuốc hạ huyết áp khác vào chế độ điều trị thay vì tăng liều tối đa lên >1 g mỗi ngày (sự dung nạp của bệnh nhân kém).

IV: Liều thông thường: 250–500 mg cứ sau 6 giờ theo yêu cầu.Liều tối đa là 1 g mỗi 6 giờ.

Liệu pháp kết hợp

Uống

Phối hợp cố định với thuốc lợi tiểu thiazide không được khuyến cáo cho liệu pháp phối hợp ban đầu; điều chỉnh liều lượng ban đầu và tiếp theo bằng cách dùng riêng từng loại thuốc. Xem xét sự kết hợp cố định nếu liều duy trì tối ưu tương ứng với tỷ lệ trong chế phẩm kết hợp thương mại.

Methyldopa kết hợp cố định với hydrochlorothiazide: Ban đầu, 250 mg methyldopa và 15 mg hydrochlorothiazide dùng 2-3 lần mỗi ngày, hoặc 250 mg methyldopa và 25 mg hydrochlorothiazide dùng hai lần mỗi ngày. Ngoài ra, 500 mg methyldopa và 30 hoặc 50 mg hydrochlorothiazide một lần mỗi ngày.

Nếu xảy ra hiện tượng dung nạp, thêm liều lượng methyldopa riêng biệt hoặc thay thế sự kết hợp cố định bằng từng loại thuốc riêng biệt cho đến khi liều lượng hiệu quả mới được thiết lập lại bằng cách chuẩn độ.

Kết hợp với thuốc hạ huyết áp không phải là thuốc lợi tiểu thiazide: Khởi đầu, liều khuyến cáo tối đa là 500 mg mỗi ngày chia làm nhiều lần.Điều chỉnh liều lượng của các thuốc hạ huyết áp khác nếu cần thiết.

Giới hạn kê đơn

Bệnh nhân nhi

tăng huyết áp

Uống: Tối đa 65 mg/kg mỗi ngày, hoặc 3 g mỗi ngày, tùy theo mức nào ít hơn.

IV: Tối đa 65 mg/kg mỗi ngày, hoặc 3 g mỗi ngày, tùy theo mức nào ít hơn.

Người lớn

tăng huyết áp

Uống: 

Tối đa 3 g mỗi ngày như liệu pháp duy trì được khuyến cáo bởi nhà sản xuất.Một số chuyên gia khuyên dùng tối đa 1 g mỗi ngày vì khả năng chịu đựng kém của bệnh nhân.

Điều trị kết hợp với các thuốc hạ huyết áp khác với thuốc lợi tiểu thiazide: Khởi đầu, tối đa 500 mg mỗi ngày chia làm nhiều lần.

IV: 

Tối đa 1 g mỗi 6 giờ.

Quần thể đặc biệt

Suy thận

Xem xét giảm liều lượng.

Bệnh nhân lão khoa

Cân nhắc giảm liều lượng để tránh ngất. (Xem Sử dụng cho Người cao tuổi ở phần Thận trọng.)

Thận trọng khi dùng Methyldopa

Chống chỉ định

Bệnh gan đang hoạt động (ví dụ viêm gan cấp tính, xơ gan đang hoạt động). (Xem Tác dụng đối với gan trong phần Cảnh báo.)

Rối loạn gan với liệu pháp methyldopa trước đó.

Thiếu máu tán huyết dương tính với Coombs trực tiếp với liệu pháp methyldopa trước đó.

Điều trị đồng thời với thuốc ức chế MAO hoặc sắt sulfat hoặc gluconat. (Xem Các loại thuốc cụ thể và các xét nghiệm trong phần Tương tác.)

U tủy thượng thận.

Đã biết quá mẫn cảm với methyldopa hoặc bất kỳ thành phần nào trong công thức, kể cả sulfit (tiêm tĩnh mạch).

Cảnh báo

Hiệu ứng huyết học

Kết quả xét nghiệm kháng globulin trực tiếp dương tính (Coombs') được báo cáo, thường sau 6–12 tháng điều trị; hiếm khi liên quan đến thiếu máu tán huyết có khả năng gây tử vong. Sau khi ngừng thuốc, xét nghiệm Coombs dương tính sẽ đảo ngược trong vòng vài tuần đến vài tháng.

Khi bắt đầu điều trị, hãy thực hiện xét nghiệm huyết sắc tố, hematocrit hoặc số lượng hồng cầu. Công thức máu định kỳ được khuyến nghị trong quá trình điều trị để phát hiện thiếu máu tán huyết.

Có thể hữu ích để làm xét nghiệm Coombs trực tiếp trước khi bắt đầu điều trị và sau 6 và 12 tháng điều trị. Nếu xét nghiệm Coombs dương tính, hãy thực hiện các xét nghiệm thích hợp trong phòng thí nghiệm để xác định xem có thiếu máu tán huyết hay không.Nếu có bằng chứng thiếu máu tán huyết, ngừng thuốc; không điều trị lại nếu thiếu máu có liên quan đến methyldopa.

Thiếu máu tán huyết thường được giải quyết nhanh chóng; nếu không, có thể dùng corticosteroid và các nguyên nhân gây thiếu máu khác nên được xem xét và điều tra.

Nếu cần truyền máu, hãy thực hiện xét nghiệm Coombs trực tiếp và gián tiếp trước khi truyền máu.Một mình thử nghiệm Coombs trực tiếp dương tính sẽ không ảnh hưởng đến việc nhập hoặc đối sánh chéo.Nếu cả hai phép thử Coombs gián tiếp và trực tiếp đều dương tính, thì có thể xảy ra vấn đề với việc đối sánh chéo chính và cần có sự hỗ trợ của chuyên gia.

Giảm bạch cầu có hồi phục (chủ yếu là giảm bạch cầu hạt) và giảm tiểu cầu miễn dịch hiếm khi được báo cáo.

Hiệu ứng gan

Kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường có thể xảy ra (ví dụ, tăng nồng độ trong huyết thanh của phosphatase kiềm, aminotransferase, và bilirubin và PT bất thường).

Hiếm khi xảy ra vàng da có thể hồi phục, có hoặc không có sốt, thường xảy ra trong vòng 2-3 tháng đầu điều trị. Những ảnh hưởng này có thể liên quan đến ứ mật, viêm gan, tổn thương tế bào gan hoặc xơ gan. Hoại tử gan có khả năng gây tử vong hiếm khi được báo cáo.

Rối loạn chức năng gan có thể biểu hiện phản ứng quá mẫn. (Xem Phản ứng nhạy cảm trong phần Thận trọng.)

Đánh giá chức năng gan định kỳ, đặc biệt là trong 6-12 tuần đầu điều trị hoặc bất cứ khi nào xuất hiện sốt không rõ nguyên nhân. Nếu sốt không rõ nguyên nhân, kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường hoặc vàng da xảy ra, hãy ngừng sử dụng methyldopa. Nếu methyldopa là tác nhân gây bệnh, nhiệt độ và chức năng gan thường trở lại bình thường trong vòng vài tháng sau khi ngưng sử dụng methyldopa; không khôi phục điều trị ở những bệnh nhân như vậy.

Sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh gan hoặc rối loạn chức năng trước đó.Sử dụng chống chỉ định ở những bệnh nhân mắc bệnh gan hoạt động. (Xem phần Chống chỉ định ở phần Thận trọng.)

Phản ứng nhạy cảm

Tăng bạch cầu ái toan, viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim, viêm mạch và hội chứng giống lupus đã được báo cáo.

Sốt có thể liên quan đến tăng bạch cầu ái toan hoặc rối loạn chức năng gan và có thể biểu hiện phản ứng quá mẫn. (Xem Tác dụng đối với gan trong phần Cảnh báo.)

Thử nghiệm Coombs dương tính và thiếu máu tán huyết có thể biểu hiện phản ứng quá mẫn.(Xem Tác dụng huyết học trong phần Thận trọng.)

Công thức IV có chứa sulfite, có thể gây ra các phản ứng kiểu dị ứng, bao gồm sốc phản vệ và các cơn hen đe dọa tính mạng hoặc ít nghiêm trọng hơn. Sự nhạy cảm như vậy dường như xảy ra thường xuyên hơn ở những người mắc bệnh hen suyễn so với những người không mắc bệnh hen suyễn.

Biện pháp phòng ngừa

Hiệu ứng hệ thần kinh

Các chuyển động vũ đạo không chủ ý hiếm khi được báo cáo ở những bệnh nhân mắc bệnh mạch máu não nghiêm trọng hai bên.Nếu các triệu chứng như vậy xảy ra, ngừng điều trị.

Tác dụng tim mạch

Giữ natri dẫn đến phù nề và tăng cân; thường được kiểm soát bằng cách dùng đồng thời thuốc lợi tiểu thiazide. Ngừng điều trị nếu phù tiến triển hoặc dẫn đến CHF.

Phản ứng tăng huyết áp nghịch lý có thể xảy ra sau khi tiêm tĩnh mạch.

Tăng huyết áp hồi phục hiếm khi xảy ra sau khi ngừng methyldopa đường uống đột ngột hoặc sau khi lọc máu.

Bệnh sơ sinh

Ở trẻ sơ sinh có mẹ điều trị bằng methyldopa, huyết áp tâm thu có thể giảm trong 2-3 ngày đầu sau sinh;chấn động cũng đã được báo cáo.

Quần thể cụ thể

Thai kỳ

Loại C (tiêm tĩnh mạch);Loại B (máy tính bảng).

Cho con bú

Phân phối vào sữa.Thận trọng nếu dùng cho phụ nữ cho con bú;theo dõi trẻ bú mẹ (đặc biệt nếu sinh non) về các tác dụng toàn thân tiềm ẩn của thuốc (ví dụ: giảm hô hấp, huyết áp hoặc sự tỉnh táo).

Sử dụng cho trẻ em

Không có nghiên cứu được kiểm soát tốt ở bệnh nhi; khuyến nghị về liều lượng dựa trên tài liệu đã xuất bản.

An toàn và hiệu quả của các chế phẩm có chứa methyldopa kết hợp cố định với hydrochlorothiazide chưa được thiết lập.

Sử dụng lão khoa

Có khả năng nhạy cảm hơn với thuốc ở một số người cao tuổi.

Có thể ngất; có thể liên quan đến việc tăng độ nhạy cảm với thuốc và bệnh mạch máu xơ cứng động mạch tiến triển. (Xem Bệnh nhân lão khoa ở phần Liều lượng và Cách dùng.)

Suy gan

Sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh gan hoặc rối loạn chức năng trước đó.

Suy thận

Thường được coi là an toàn để sử dụng; tuy nhiên, liều lượng giảm có thể được yêu cầu.

Tác dụng phụ thường gặp

Buồn ngủ hoặc an thần.

Tương tác với Methyldopa

Các loại thuốc cụ thể và các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm

Dược động học

Hấp thu

Sinh khả dụng: Nói chung, khoảng 50% liều uống được hấp thu với nồng độ đỉnh trong huyết tương thường đạt được trong khoảng 3-6 giờ.

Sau khi uống, HA giảm tối đa trong 4-6 giờ.

Sau khi tiêm tĩnh mạch, HA bắt đầu giảm sau 4–6 giờ.

Sau khi ngừng điều trị bằng đường uống, huyết áp trở lại mức trước khi điều trị trong vòng 24–48 giờ.

Sau khi tiêm tĩnh mạch, tác dụng hạ huyết áp kéo dài trong 10–16 giờ và tăng huyết áp tái phát trong vòng 48 giờ.

Phân bố

Vượt qua hàng rào máu não.

Methyldopa đi qua nhau thai ở người và được phân phối vào sữa.

Liên kết yếu với protein huyết tương.

Chuyển hoá

Chuyển hóa trong não thành α-methylnorepinephrine, chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý. Các chất chuyển hóa có hoạt tính khác bao gồm α-mylepinephrine và α-methyldopamine.

Được chuyển hóa rộng rãi, có thể ở đường tiêu hóa và gan, thành dạng liên hợp sulfat.

Thải trừ

49% liều tiêm tĩnh mạch được bài tiết qua nước tiểu (thông qua lọc cầu thận) dưới dạng thuốc gốc và dạng liên hợp sulfat.

70% liều uống được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng thuốc mẹ và chất chuyển hóa.

Methyldopa không được hấp thu được bài tiết qua phân dưới dạng không thay đổi.

Thời gian bán hủy trong huyết tương tương ứng là 105 hoặc 90–127 phút đối với methyldopa hoặc methyldopate.

Quần thể đặc biệt

Ở bệnh nhân suy thận, độ thanh thải qua thận giảm.

Loại bỏ bằng chạy thận nhân tạo và thẩm phân phúc mạc.

Bảo quản

Viên nén: Vật chứa kín, chịu ánh sáng ở 15–30°C. Bảo vệ methyldopa trong sự kết hợp cố định với hydrochlorothiazide khỏi ẩm và đóng băng.

Dung dịch tiêm: 15–30°C.

Chế phẩm và hàm lượng trên thị trường